2023 Автор: Stephanie Arnold | [email protected]. Последно модифициран: 2023-05-20 19:52
Хинолоните са антимикробни средства, ефективни при лечението на избрани от общността и нозокомиални инфекции. Обикновено се прилагат перорално, но някои могат да бъдат дадени интравенозно за лечение на сериозни инфекции.
Хинолоните са бактерицидни и показват убиване в зависимост от концентрацията. Мишените на хинолоновата активност са бактериалната ДНК гираза и топоизомераза IV, ензими, важни за репликацията и транскрипцията на ДНК.
Хинолонова активност: Ранните хинолони, като налидиксинова киселина, имат слабо системно разпределение и ограничена активност и се използват главно при грам-отрицателни инфекции на пикочните пътища. Следващото поколение хинолонови агенти, флуорохинолоните (т.е. ципрофлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин и еноксацин) по-лесно се абсорбират и проявяват повишена активност срещу грам-отрицателни бактерии. По-новите флуорохинолони (т.е. левофлоксацин, спарфлоксацин, тровафлоксацин и грепафлоксацин) са широкоспектърни агенти с повишена активност срещу много грам-отрицателни и грам-положителни организми.
Колко флуорохинолони са одобрени за човешка употреба?
В САЩ понастоящем са одобрени девет флуорохинолони за човешка употреба. Норфлоксацин е първият флуорохинолон, одобрен за човешка употреба (1986 г.), следван от ципрофлоксацин (1987 г.), офлоксацин (1990 г.), еноксацин (1991 г.), ломефлоксацин (1992 г.), левофлоксацин (1996 г.), тровафлоксацин (1997 г.), гатифлоксацин (1999 г.), и моксифлоксацин (1999). Понастоящем гемифлоксацин е в процес на клинично изследване в Съединените щати.
Защо има толкова много флуорохинолони на пазара?
Като клас по-новите флуорохинолони притежават много характеристики, които ги правят полезни антимикробни средства, включително широк спектър на активност срещу грам-отрицателни и грам-положителни организми, добра орална абсорбция и проникване в тъкани, сравнително дълъг период на полуелиминиране на серума, който позволява веднъж или два пъти дневно дозиране, предвидими лекарствени взаимодействия и сравнително ниска честота на сериозни странични ефекти. Не всички флуорохинолони обаче показват всички тези характеристики. В допълнение, няколко от флуорохинолоните продължават да бъдат скъпи алтернативи на други схеми.
Защо е важна резистентността към хинолоните?
- Устойчивостта на хинолоните ограничава избора на лекарство за лечение на много инфекции.
- Организмите, устойчиви на хинолони, често са резистентни към други класове антимикробни средства.
- Хинолоните често се предписват преди да са известни резултатите от културата. Бързото съобщаване на резистентност намалява риска от усложнения на заболявания, причинени от невнимателно лечение на резистентни организми.
- Отчитането на чувствителност към различни хинолони осигурява необходимата информация за избор на подходяща терапия, която ще сведе до минимум селекцията на мутации, водещи до резистентност.
Как се развива резистентността към хинолоните?
Хинолоните инхибират два ензима, необходими за синтеза на бактериална ДНК, т.е. ДНК гираза и топоизомераза IV. Резистентността към хинолоните възниква чрез хромозомни мутации в гените, кодиращи тези ензими, и чрез мутации на пор и ефлукс. Ензимните мутации водят до промяна на целевия участък, където лекарството се свързва с ензима; лекарството проявява намален афинитет към целевия сайт и става неефективно. Мутациите, които водят до промени на външните мембранни порции протеини на грам-отрицателни организми, водят до понижена пропускливост на лекарството през външната мембрана, така че по-малко лекарство достига целевия ензим. Мутациите, които повишават способността на организма да изтичат, увеличават количеството лекарство, изпомпвано от клетката. Мутационните мутации на мястото на ензима, порините и изтичащите флуиди могат да бъдат резултат от селективното излагане на организма на антимикробни агенти по време на терапията и могат да причинят неуспех на лечението.
Какво причинява различни нива на резистентност към флуорохинолон?
Броят и местоположението на мутациите, засягащи критичните места, определят нивото на резистентност. Организмите могат да имат промени в повече от един ензимен целеви сайт и при грамотрицателни организми могат да съдържат повече от една промяна на пор. Много резистентни организми имат мутации на множество ензимни целеви сайтове, порин и ефлукс, произвеждащи високо ниво на резистентност към хинолони. За разлика от тях, организмите с понижена чувствителност, произведени само от промените на пор, обикновено имат по-ниски минимални инхибиторни концентрации (MICs).
Може ли изолатът да е устойчив на един хинолон и чувствителен към друг?
Да. Профилът на чувствителност към флуорохинолон за всеки клиничен изолат се определя от броя и местоположението на мутационните промени в специфични ензимни целеви места, свинни протеини и ефлуксни механизми. Ефектът от всяка мутация в изолат не е еквивалентен за всички флуорохинолони, поради вариациите на химичните структури сред този клас агенти. Следователно, организъм с една или повече мутации може да има устойчиви MICs / размери на зоната към един хинолон, но да има междинни или податливи размери на MIC / зона спрямо друг хинолон.
По време на терапията съществува потенциал за организъм с единична мутация да придобие втора мутация, което води до устойчивост на високо ниво. След настъпване на множество мутации, организмът като цяло е силно устойчив на всички хинолони.
Какви организми могат да бъдат устойчиви на хинолоните?
